L'attuale chiesa venne edificata nella seconda metà del XVIII secolo sull'area ricavata della demolizione della duecentesca chiesa di Santa Croce, di cui resta solamente il piccolo campanile romanico, incorporato nell'attuale edificio, e la cappella dedicata a San Giovanni, all'interno del penitenziario femminile adiacente all'edificio.
La fondazione della chiesa di Santa Croce è attribuita alla figura del beato Nicola Paglia da Giovinazzo, discepolo di San Domenico che, durante un soggiorno a Trani nel 1224, ebbe una visione in cui una croce raggiante indicava il luogo prescelto dove costruire una nuova chiesa e un nuovo monastero per il nascente ordine domenicano. Il monastero fu il primo convento domenicano istituito in Puglia. La costruzione proseguì negli anni successivi, come attesta una donazione del 1227 di cento once d'oro alla fabbrica del convento de'Predicatori. Il complesso di Santa Croce sorse in una zona scarsamente urbanizzata all'epoca, relativamente lontana dal borgo medievale ma inclusa nel progetto di espansione muraria portato avanti da Federico II di Svevia.
Nel 1291 il convento divenne sede di una scuola di teologia, in particolare lo studium in naturis, ovvero l'insegnamento della filosofia aristotelica in materia di fisica, psicologia, metafisica e astronomia. Originariamente assegnata nel 1288 al convento della vicina Barletta, istituito nel 1238, la scuola venne divisa in due sezioni, lasciando a Barletta lo studium veteri logice et tractatuum. La preparazione filosofica dei giovani domenicani poteva essere completata tra le due città adriatiche, mentre gli studi in artibus (in logica e grammatica) venivano effettuati in altre sedi.
Il cenobio crebbe durante l'epoca angioina, grazie soprattutto ai privilegi concessi direttamente dai sovrani del Regno: Carlo II d'Angiò donò una rendita di un fiorino a settimana a partire dal 1294, lascito a cui obbligava tutti i suoi eredi in remissione dei suoi peccati. Il privilegio venne confermato da Alfonso d'Aragona nel 1494 e sopravvisse fino alla metà del XVIII secolo. Carlo d'Angiò fu particolarmente magnanimo con i domenicani, concedendo loro anche sedici tomoli di sale (privilegio confermato da Ferdinando d'Aragona nel 1465) e nel 1304 un campo di terra vacua situato nei pressi del convento e utilizzato in precedenza dalla comunità ebraica tranese come cimitero. I domenicani erano infatti particolarmente attivi nella conversione degli ebrei, fortemente appoggiata dai primi sovrani angioini: a partire dalla seconda metà del XIII secolo le quattro sinagoghe cittadine verranno progressivamente riconvertite al culto cristiano, tra cui la sinagoga riconsacrata con il nome di San Pietro Martire, in onore dell'inquisitore domenicano Pietro da Verona ucciso nel 1252.
La presenza di sepolture e altari patrocinati dalle principali famiglie nobili tranesi testimoniano l'importanza di Santa Croce prima e di San Domenico poi nelle diverse epoche della storia della città.
Il progetto per la costruzione di una nuova chiesa monumentale iniziò nella prima metà del XVII secolo grazie all'opera dall'arcivescovo Diego Alvarez, anch'egli appartenente ai domenicani. Tuttavia i lavori iniziarono e vennero completati più di un secolo dopo, nel 1763.